“都护”是汉西域地方最高长官，“秩比二千石”，相当于内地的“郡都尉”。“郡都尉”是一郡首脑太守的副职，掌管军事。西域因地位特殊，故设“都护”，实际上与郡级区划相等。其主要职责在于守境安土，协调西域各国间的矛盾和纠纷，制止外来势力的侵扰，维护西域地方的社会秩序，确保丝绸之路的畅通。“都护”统管着大宛以东、乌孙以南的五十多个国家，各国“自译长、域长、君、监、吏、大禄、百长、千长、都尉、且渠、当户、将、相至侯王，皆佩汉印绶”，确认是汉的官员（《汉书?西域传》）。
公元前140年，汉武帝即位，此时的汉朝经过六七十年的休养生息，已具备了反击匈奴的强大实力，于是在汉武帝即位后，对匈奴发动了一系列战争。其中元朔二年（公元前127年）、元狩二年（公元前121年）、元狩四年（公元前119年）三次大胜后，匈奴右部王的活动中心已迁至天山东部一带。
公元前138年和119年张骞的两次通使西域，其主要目的是联系西域的一些势力抗击匈奴。虽然其目的没有达到，但却一方面使汉朝对西域的了解更为深入，另一方面扩大了汉朝在西域各地的影响，从而为汉朝击败匈奴在西域的势力，并最终统一西域奠定了基础。
汉朝势力最初进入西域后，虽然也没有足够的实力来掌控西域，但由于汉朝政府有着较为成熟的统治理念。在统治方式上，注重政权机构的建设，将内地的政治、经济、军事、文化制度等，变通地实施于边疆地区，打破了西域地区“无所统一”政治格局，从而把西域诸国有机地纳入汉王朝的政治统治体系之内。同时，汉朝发达的经济，也对西域产生了重要影响，内地与西域经济的互补与交流，最终导致西域的经济与内地的经济形成了密不可分的有机整体，因此，汉朝在西域的统治一旦确立，就相对比匈奴在西域的统治更为稳固。
公元前108年，应乌孙昆莫（王）之请，汉武帝将宗室江都王刘建之女细君公主嫁与乌孙昆莫，几年后，细君公主去世，汉武帝又于公元前104年将另一位宗室之女解忧公主嫁给乌孙昆莫。汉朝与乌孙的关系愈益密切。
张骞通西域之后，汉王朝派往西域各地的使者和西域各国派往汉朝的使者络绎不绝，各族商人也频繁地往来于内地和西域之间。在当时人烟稀少、道路艰险的情况下，为了保障这条沟通东西方的丝绸之路的安全畅通，汉朝政府于公元前101年设置使者校尉，率士卒数百人在轮台、渠犁一带屯田积谷，以供应出使西域的使者。使者校尉是汉朝政府派驻西域的第一个官员。
公元前68年，汉朝政府派侍郎郑吉率兵在车师（今吐鲁番盆地）屯田。并命郑吉护鄯善（今罗布泊一带）以西南道，即统管天山以南各地。不久以后，匈奴发生内乱，理应继承单于位的日逐王先贤掸被人篡权后又遭排挤，于神爵二年（前60年）秋率万余众投附汉王朝，汉派遣郑吉迎接日逐王，并封其为归德侯。匈奴势力退出西域，匈奴的“僮仆都尉”自此而罢，自楼兰经车师前部的西域北道得以畅通。公元前60年，为了管理统一后的西域，西汉在乌垒城（今轮台县境内）建立西域都护府，正式在西域设官、驻军、推行政令，开始行使国家主权，这就是《汉书?郑吉传》中所称的“汉之号令班西域矣！”西域从此成为我国领土不可分割的一部分。
公元前48年西汉政府在车师置戊己校尉，其基本职责是屯田积谷。戊己校尉受西域都护节制。西域都护所辖西域各国的国王及主要官员，由汉王朝赐予印绶。据《汉书?西域传》载，西域都护统辖西域诸国有48国，“自译长、城长、君、监、吏、大禄、百工、千长、都尉、且渠、当户、将、相至侯、王，皆佩汉印绶”共376人。考古工作者曾在今阿克苏地区的古城中发掘出一枚西汉时期曾任西域都护的李崇的印，还发现一枚“汉归义羌长”铜印，即汉朝颁授西域首领的官印。这些都反映了西汉在西域设官置守、任命各级官员的情况。
中国汉代西域最高军政长官，始设置于公元前1世纪。西汉时都护为加于其他官号上职称，多以骑都尉领其职、秩比二千石；东汉时期为单任官职。时期西汉时，都护治乌垒城（今新疆轮台东北），和渠犁田官相近，屯田都尉属都护，都护开幕府。都护职在统领大宛（今中亚费尔干纳盆地）及以东城郭诸国兼督察乌孙（伊犁河流域）、康居（今锡尔河中游地带）等行国，颁行朝廷号令；诸国有乱、得发兵征讨。到新莽末年（公元23年左右），西域乱、都护李崇没于龟兹、遂罢都护。东汉光武帝建武21年（公元45年）、西域18国请复置都护、光武帝不许。明帝永平17年（公元74年），始以陈睦当都护。次年，焉耆、龟兹叛，共攻杀陈睦，遂罢都护。和帝永元三年（公元91年），将兵长史班超平定西域，遂以班超为都护，驻龟兹境它乾城（今新疆库车附近，其址未详）。14年，班超还洛阳，继任者有任尚和段禧。安帝永初元年安帝永初元年(107)，西域乱、征禧还、自此不复置都护。至延光2年(123)、以班勇为西域长史、复平西域、遂以长史行都护之职。
西域都护是汉代西域官阶最高的官职。在西汉，都护是加在其他官号上的职称，普遍由骑都尉兼领，领二千石俸；东汉年间为单任官职。
姓名见于史册的有十人。宣帝时有郑吉，元帝时有韩宣、甘延寿，成帝时有段会宗、韩立、廉褒、郭舜，平帝时有孙建、但钦，新莽时有李崇。至新莽末（公元23年左右），西域乱，李崇没于龟兹，遂罢都护。东汉光武帝建武二十一（公元45），西域十八国请复置都护，光武帝不许。明帝永平十七年（公元74），始以陈睦为都护。次年，焉耆、龟兹叛，共攻杀陈睦，遂罢都护。和帝永元三年（公元91），将兵长史班超平定西域，遂以班超为都护，驻龟兹境它乾城（今新疆库车附近，其址未详）。十四年，班超还洛阳，继任者有任尚、段禧。安帝永初元年（107），西域乱，征禧还，自此不复置都护。至延光二年（123），以班勇为西域长史，复平西域，遂以长史行都护之职。