皇后皇貴妃皇帝旨曰：“告爾內閣五府六部諸臣！大行皇帝賓天先一日，召內閣三臣至御榻前，同我母子三人，親受遺囑曰：‘東宮年少，賴爾輔導。’乃大學士高拱，攬權擅政，威福自專，通不許皇帝主管。我母子日夕驚懼，便令回籍閒住，不許停留。爾等大臣受國厚恩，如何阿附權臣，蔑視幼主?自今宜悉自洗滌，竭忠報國，有蹈往轍，典刑處之。”
還有一樁觸目驚心的事件，這傳宣兩宮的詔旨，便是新任司禮監的馮保。高拱跪着下面，所聞所見，全出意料，真氣得三尸暴炸，七竅生煙；可奈朝儀尊重，不容放肆，那時情不能忍，又不敢不忍，遂致跪伏地上，險些兒暈了過去。至宣詔已畢，各大臣陸續起立，獨高拱尚匍伏在地，張居正不免驚疑，走近扶掖。拱方勉強起身，狼狽趨出，返入京寓，匆匆的收拾行李，僱了一乘牛車，裝載而去。居正與高儀，上章乞留。居正、馮保，通同一氣，還要假惺惺何爲?有旨不許。嗣復爲請馳驛歸籍，纔算照準。未幾，高儀又歿，假公濟私的張江陵，遂裒然爲首輔了。
先是居正入閣後，由吏部侍郎，升任尚書，兼太子太傅，尋晉封少傅，至是又加授少師。高儀的遺缺，任了禮部尚書呂調陽，惟一切典禮，仍由居正規定。追諡先考爲莊皇帝，廟號穆宗。又議將陳皇后及李貴妃，各上尊號。明制於天子新立，必尊母后爲皇太后，若本身系妃嬪所出，生母亦得稱太后，惟嫡母應特加徽號，以示區別。是時太監馮保，欲媚李貴妃，獨諷示居正，擬欲並尊。居正不便違慢，但令廷臣複議。廷臣只知趨承，樂得唯唯諾諾，哪個敢來攔阻?當下尊陳後爲仁聖皇太后，李貴妃爲慈聖皇太后，仁聖居慈慶宮，慈聖居慈寧宮。居正請慈聖移居乾清宮，視帝起居，當蒙允准。慈聖太后馭帝頗嚴，每日五更，必至御寢，呼令起牀，敕左右掖帝坐着。進水盥面，草草供點，即令登輿御殿，朝罷入宮，帝或嬉遊，不願讀書，必召使長跪，以此神宗非常敬畏。且與仁聖太后，始終親切，每遇神宗進謁，輒問往慈慶宮去未?所以神宗謁慈聖畢，必往謁仁聖。至外廷大事，一切倚任閣臣，未嘗干預。馮保雖承後眷，卻也不敢導帝爲非。居正受後囑託，亦思整肅朝綱，不負倚畀，可見母后賢明，得使內外交儆。於是請開經筵，酌定三六九日視朝，餘日御文華殿講讀，並進帝鑑圖說，且在旁指陳大義。神宗頗喜聽聞，即命宣付史館，賜居正銀幣等物。萬曆改元，命成國公朱希忠，及張居正知經筵事。居正入直經筵，每在文華殿後，另張小幄，造膝密語。一日，在直廬感病，神宗手調椒湯，親自賜飲，真所謂皇恩優渥，無微不至呢。
是年元宵，用居正言，以大喪尚未經年，免張燈火。越日早朝，神宗正出乾清宮，突見一無須男子，神色倉皇，從甬道上疾趨而入。侍衛疑是宦官，問他入內何干，那人不答。大衆一擁上前，將他拿住，搜索袖中，得利匕首一柄，即押至東廠，令司禮監馮保鞫訊。保即刻審問，供稱姓王名大臣，天下寧有自名王大臣者，其假可知。由總兵戚繼光部下來的。保問畢，將他收系，即往報張居正，複述供詞。居正道：“戚總兵方握南北軍，忠誠可靠，想不至有意外情事。”保遲疑未答。居正微笑道：“我卻有一計在此。”保問何計?居正附保耳低語道：“足下生平所恨，非高氏麼?今可借這罪犯身上，除滅高氏。”何苦乃爾。保大喜道：“這計一行，宿恨可盡消了。還有宮監陳洪，也是我的對頭，從前高拱嘗薦爲司禮，此番我亦要牽他在內，少師以爲何如?”居正道：“這由足下自行裁奪便了。”保稱謝而去，即令掃廁小卒，名叫辛儒，授他密言，往教罪犯王大臣。辛儒本是狡黠，趨入獄內，先與大臣婉語一番。嗣後備了酒食，與大臣對飲，漸漸的問他履歷。大臣時已被酒，便道：“我本是戚帥部下三屯營南兵，偶犯營規，被他杖革，流落京師，受了許多苦楚。默唸生不如死，因闖入宮中，故意犯駕，我總教咬住戚總兵，他也必定得罪。戚要杖我，我就害戚，那時死亦瞑目了。”犯規被斥，猶思報復，且欲加戚逆案，叵測極矣。辛儒道：“戚總兵爲南北保障，未見得被你扳倒，你不過白喪了一條性命，我想你也是個好漢，何苦出此下策?目今恰有一個極好機會，不但你可脫罪，且得升官發財，你可願否?”大臣聽到此言，不禁起立道：“有這等好機會麼?我便行去，但不知計將安出。”辛儒低聲道：“你且坐着！我與你細講。”大臣乃復坐下，側耳聽着。辛儒道：“你但說是高相國拱，差你來行刺的。”大臣搖首道：“我與高相國無仇，如何扳他?”不肯扳誣高相國，如何怨誣戚總兵。辛儒道：“你這個人，煞是有些呆氣。高相國爲皇太后皇上所恨，所以逐他回籍，就是大學士張居正，司禮監馮保，統是與高有隙，若你扳倒了他，豈不是內外快心，得邀重賞麼?”大臣道：“據你說來，我爲高相國所差。我既願受差使，豈不是先自坐罪麼?”辛儒道：“自首可以免罪。且此案由馮公審訊，馮公教我授你密計，你若照計而行，馮公自然替你轉圜呢。”大臣聽至此處，不禁離座下拜道：“此言果真，你是我重生父母哩。”辛儒把他扶起，復與他暢飲數杯，便出獄報知馮保。
居正聞物議沸騰，心下恰也未安，私問吏部尚書楊博，博正色道：“這事情節離奇，一或不慎，必興大獄。今上初登大寶，秉性聰明，公爲首輔，應導皇上持平察物，馴至寬仁。況且高公雖愎，何至謀逆，天日在上，豈可無故誣人?”居正被他說得羞慚，不由的面赤起來，勉強答了一二語，即歸私第。忽報大理寺少卿李幼孜到來，李與居正同鄉，當然接見。幼孜扶杖而入，居正便問道：“足下曳杖來此，想系貴體違和。”幼孜不待說畢，就接口道：“抱病謁公，無非爲着逆案，公若不爲辯白，將來恐污名青史哩。”居正心中一動，勉強應道：“我正爲此事擔憂，何曾有心羅織。”幼孜道：“叨在同鄉，所以不憚苦口，還祈見諒！”居正又敷衍數語，幼孜方纔別去。