劉秀點名讓馬援前去平叛，馬援也不推辭，他帶着親隨來到廬江郡，召集附近諸郡郡兵萬人向皖縣殺去。
如同高射炮打蚊子一樣，馬援以一萬雜牌軍對抗更加雜牌的數萬反賊，毫無懸念地取得了勝利。賊首李廣不是飛將軍李廣，一不敢自殺，二不會飛遁，乖乖地被馬援抓到洛陽吃了板刀面。
卻說交趾復出了兩個蠻女，甚是奇特。兩蠻女叫做徵側、徵貳，本是一對姊妹花。面貌不過尋常，身材很是長大，力舉千鈞，霸佔一方。徵側尤爲驍勇，已嫁與朱鳶人詩索爲妻，她卻不安家室，惟與妹妹徵貳玩刀耍槍，練習武藝。及刀槍純熟，自謂技藝無敵，想做一個南方女大王。於是號召徒衆憤然發難，攻陷郡城南方大亂。各蠻夷譁然起應，郡守紛紛內避，鬧得一塌糊塗，徵側竟自立爲王，令徵貳爲大將，兩蠻女振動雌威，名聞遠近。警報傳到洛陽，光武帝怎能坐視？便選虎賁中郎將馬援爲伏波將軍，與扶樂侯劉隆，樓船將軍段志等南下討賊。軍至合浦，段志得病逝世。馬援令弁目護喪歸葬，自與劉隆並領登岸。
大軍進入交趾後，馬援並沒有一味玩硬的，而是先練了一通“攻心拳”。他宣佈廢除苛捐雜稅，允諾修改一些不合理的法規，並嚴懲貪官污吏。同時他還分而治之，積極拉攏交趾溫和派，讓其幫助漢軍攻打叛軍。馬援的策略果然奏效，面對強大的漢軍，很多追隨徵氏姐妹叛亂的部落紛紛歸順，她們的勢力迅速衰落。
徵側安據交阯南面稱尊，總道是天高地遠爲所欲爲，驀聞漢軍已至浪泊，不禁吃了一驚。當下升帳點兵，得數萬人，使妹徵貳爲先鋒，自爲後應，至浪泊中搦戰。兩陣相交，金鼓連天，約莫有兩三個時辰，蠻衆敵不過百戰雄師，一敗便走，勢若散沙。徵側徵貳但靠着兩臂蠻力，目無中原，至此才知王師厲害，覓路逃走。馬援驅軍追殺，斬首數千級，收降萬餘人。馬援趁勢至交阯城下四面圍攻。徵側自覺孤危，即與徵貳商議道：“我與你奮臂一呼遠近響應，不到數月攻克六十餘城，滿望殺往嶺北進據中原，哪知中朝精兵猛將銳不可當，現今坐困危城如何是好？”徵貳想了多時才說：“據妹子看來，此城斷不可守，不如奔往金溪穴中扼險自固，就使猛將如雲，也不能搗破此穴，待他糧盡引退，我等再出據此城。”徵側點頭稱善，隨即棄城夜遁。馬援率衆力追，行抵金溪連戰數陣，殺死蠻衆無數。徵側徵貳兩姊妹拚命逃入金溪穴中，穴甚深邃，四圍有大山包住，只有一口可通。徵側、徵貳竄入此穴，使殘衆堵住穴口，大有一夫當關，萬夫莫開的架勢。馬援率衆到了穴前，察視四周，除穴口外無縫可鑽，倒也躊躇得很。自思留此兩婦終究是將來禍祟，理應斬草除根方免後患。於是下令軍士隨山伐木，就穴口築起巨柵容納全師；再命各郡收聚糧食輸運軍前。徵側徵貳穴中備有糧草，足資一年。不過如螺蚌縮入殼中，能長此不開麼？過了數月漢兵不退，又過數月仍然不退，直到歲暮年闌，穴內糧食告罄，且水道也被漢兵塞斷，涓滴不見流入，害得又飢又渴無可爲生。徵側、徵貳不能再伏穴中，只得驅衆殺出。沒奈何漢兵早已在穴口待着，見一個，殺一個，見兩個，殺一雙，嚇得蠻衆又退回穴內。馬援傳令投降免死，蠻衆遂一齊拋去兵械匍匐乞降，徵側徵貳兩人也跪倒地上哀求饒命。馬援作色道：“無知賤婢也想抗拒天朝，今日還想求生麼？”說畢即令刀斧手將兩女推出斬首，然後將首級獻入都中，想洛陽城中難得見此猛女頭顱。
公元44年，結束善後的馬援班師回朝，只留下部分兵力駐守交趾。在此之前，馬援命人在交趾最南端的日南郡樹立兩根銅柱。這樣做的目的，除了與更南邊的西屠國確定分界線外，還在於誇耀漢朝武功。爲防止交趾土著拆毀銅柱，馬援特意命人在銅柱上刻下“銅柱折，交趾滅”的六字咒文。
後來交趾人屢次想破壞銅柱，可又懼怕銅柱上咒文的魔力，只得向其投擲瓦塊石頭泄憤，久而久之，竟然堆起兩座小山。
馬援曾上表給皇帝，其中有這樣的話：“破賊須滅巢，除掉山林竹木，敵人就沒有藏身之地了。好比小孩頭上生了蝨子，剃一個光頭，蝨子也就無所依附了。”他本來說的是比喻，光武帝覽書後覺得馬援所言有理，當場下令把宮中小黃門都剃成了光頭。
馬援回京時爲了給皇帝送一份大禮，還將平叛時奪下的銅鼓重新熔鑄成戰馬。由於馬援本是相馬大師，故此馬鑄得神駿無比，足以碾壓武威出土的馬踏龍雀。可惜此馬沒有保存下來。
對於此次南征大捷，劉秀非常重視，命人張燈結綵、鑼鼓喧天地歡迎得勝之軍。馬援的親友團也加入了歡迎隊伍，其中有個老友孟翼屁顛屁顛地追着馬援唱讚歌，馬援皺着眉頭說：“這有什麼呀？如今匈奴和烏桓仍然在北邊侵擾，我想攻擊他們。男子漢應該死在邊疆戰場，用馬皮包着屍體下葬，怎麼能安心享受兒女侍奉而老死在家裏呢！孟翼聽後又讚道：“將軍真不愧是大丈夫啊！”
劉秀晉封馬援爲新息侯，賜他專車，讓他朝見時與九卿同列。
卻說竇固是竇融的兒子，梁松是梁統的兒子，竇融和梁統都是河西老人，與馬援相交多年，關係本來挺融洽的。梁松一直對馬援執子侄禮，馬援生病時還前去看望，並在牀邊向馬援行禮。按說馬援應該立刻還禮，這是中國的規定動作，可馬援竟然不還禮。馬援的兒子提醒父親梁松是駙馬，頗受皇帝信重，千萬不要得罪。馬援不以爲然地說自己與梁統是多年好友，受他兒子一禮也是應該的。
卻說古時高辛氏帝嚳屢徵犬戎，犬戎中有個吳將軍勇敢絕倫無人可敵。帝嚳便懸賞購募，說有人能得吳首，當配以少女。部下無人敢去，有一犬爲宮中所蓄，毛具五采取名槃瓠，它竟然潛至犬戎寨下，齧死吳將軍銜首來歸。帝嚳覺得犬雖有功，究竟人畜兩途，不便踐約。可少女守信，自願下嫁槃瓠。槃瓠負女入南山同居，生了六男六女，又互爲配偶輾轉滋生，日益繁盛。於是就有了蠻人，現在分居在武陵一帶。武陵四面多山，山下有五溪分流，那裏的蠻人就叫作五溪蠻。