6月9日，司徒祝恬去世。7月，司空盛允轉任司徒、太常虞放升任司空。
7月，長沙蠻反叛，佔據益陽縣。零陵蠻攻打長沙郡。
9月，蘇丙在泰山、琅琊等地起義。御史中丞趙某奉命持節前往前線，督率當地州郡兵平叛。
3年多前被魏朗擊敗退散的九真郡起義軍屯據日南郡後，其衆漸轉強盛。桂陽太守夏方被朝廷任命爲交趾刺史。因其威惠素著，11月，2萬餘起義軍餘部紛紛向夏方投降。
11月，勒姐、零吾兩個羌族部落攻打金城郡允街縣。卻被段熲擊敗。
11月，叔孫無忌攻殺泰山都尉侯章。12月，中郎將宗資將叔孫無忌的起義軍鎮壓。隨後到任的泰山太守皇甫規恩威並用，廣設方略，終使寇虜悉平。
延熹4年（161）1月，大疫。
2月，司徒盛允罷官。大司農種暠升任司徒。3月，漢桓帝劉志下詔：省冗從右僕射官。太尉黃瓊罷官。4月，太常劉矩升任太尉。
26日，漢桓帝劉志封自己的叔叔、參戶亭侯劉博爲任城王。恢復已絕國9年多的任城國。
5月22日，京師洛陽雨雹。6月，京兆、右扶風、涼州三地地震。13日，岱山及博尤來山並頹裂。22日，漢桓帝劉志下詔大赦天下。司空虞放罷官，三個月前剛卸任的前太尉黃瓊被任命爲司空。
6月，犍爲屬國蠻兵寇掠百姓。被益州刺史山昱擊破。
6月，零吾、先零諸羌部落反叛，攻打三輔地區。
7月，京師洛陽雩。漢桓帝劉志下詔：減少公卿以下各級官員俸祿，貸王侯半租。鬻賣關內侯、虎賁、羽林緹騎、營士、五大夫等各級官爵。
9月，司空黃瓊罷官。大鴻臚劉寵升任司空。與太尉劉矩、司徒種暠三人皆爲當時著名循吏、東漢王朝的良輔。三人齊心，宦官也稍斂其勢，當時號稱清平。
10月，天竺國遣使貢獻。
10月，南陽人黃武、潁川郡襄城縣人惠得、潁川郡昆陽縣人樂季三人妖言相署，皆伏誅。
10月，先零、沈氐聯合其他羌族部落一起反叛，攻打併、涼二州。護羌校尉段熲調集湟中義從諸兵，前去征討。偏偏涼州刺史郭閎貪功妒能，多方掣肘，使段熲之兵不得進。因役久思歸，義從諸兵紛紛叛逃回湟中。這時郭閎又歸罪於段熲，上疏彈劾，段熲最終被朝廷下獄，又發往左校去服苦役，而以濟南國國相胡閎繼任護羌校尉。
但胡閎根本制止不了羌亂的蔓延轉盛。這時，與段熲同爲‘涼州三明’的另一名將、泰山太守皇甫規上疏請戰。
在漢朝，關西出將，關東出相。在西北這塊蒼涼遼闊的土地上，皇甫規生於斯長於斯，精通兵法，一身武藝，天生的一副良將之才。梁冀時代，皇甫規不畏強權，屢屢上書揭梁冀老底，因而被打壓得死死的。梁冀死後，朝廷召他復出。他多次推辭，最後纔在去年叔孫無忌的泰山起義軍被平定後，戀戀不捨告別隱居生活，出來當官。現在則又主動要求上西北前線。朝廷的任命也很快下來了：封皇甫規爲中郎將，持節監率關西的漢軍，征討零吾等羌族部落。11月，皇甫規擊敗羌兵，斬首八百人。先零諸羌來降者十餘萬衆。
延熹5年（162）1月，漢桓帝劉志下詔：省太官右監丞。
3月，沈氐羌攻打張掖、酒泉二郡。皇甫規徵發先零諸降羌，一起前去征討。卻值軍中疫病蔓延，死者十之三四。皇甫規親自巡視營中將士，同甘共苦，得到三軍感悅。於是大敗敵軍。東羌諸部落也遣使乞降，涼州得以復通。
隨後，皇甫規馬上開始彈劾安定太守孫俊、屬國都尉李翕、督軍御史張稟等人多殺降羌；涼州刺史郭閎、漢陽太守趙熹等人倚恃權貴，不遵法度。報告打到朝廷後，這些人或被罷免或被斬首。羌人聞之，不勝感激。沈氐羌部落酋長滇昌、飢恬等率十餘萬人來向皇甫規投降。
4月，長沙郡爆發起義。起義軍攻打桂陽、蒼梧二縣。5月，長沙、零陵的起義愈演愈烈。他們殺入桂陽、蒼梧、南海、交趾等郡。交趾刺史及蒼梧太守棄城而逃。御史中丞盛修奉命前往前線，組織當地州郡招募士兵，鎮壓起義，結果反爲所敗。
23日，京師洛陽地震。漢桓帝劉志命公、卿各上封事。
7月，鳥吾羌寇漢陽、隴西、金城諸郡。卻被當地郡兵擊敗。
8月20日，漢桓帝劉志下詔：
減少虎賁、羽林住寺不任事者一半的俸祿，且不發冬衣。公卿以下各級官員，則發一半的冬衣。
8月，豫章郡艾縣的起義軍向西攻打長沙郡，殺死益陽縣令，衆至萬餘人。謁者馬睦、荊州刺史劉度兵敗而逃。零陵郡蠻夷趁勢亦反。10月，武陵郡蠻夷反，攻打南郡郡治江陵縣。南郡太守李肅殺死扣馬苦諫的主簿胡爽而逃。消息傳回，劉志下令將李肅斬首棄市。劉度、馬睦減死一等。封胡爽之子爲郎官。
尚書朱穆舉薦度尚任荊州刺史。22日，劉志又任命馮緄爲車騎將軍，率兵十餘萬前去征討武陵蠻叛兵。減少官員俸祿、貸王侯租稅，以助軍費。馮緄因見之前的一些將帥都因軍費問題被宦官陷害，所以主動要求朝廷派中常侍一人隨軍，專管軍費。朝廷便任命了張敞爲監軍。馮緄又推薦有德惠民的前武陵太守應奉與自己一同前往，朝廷也同意了，封應奉爲從事中郎。
11月，馮緄率軍來到長沙郡。當地起義軍望風請降。馮緄馬不停蹄便殺進武陵郡，斬首四千餘、受降十餘萬人。荊州平定。消息傳回，劉志大喜，下詔賜錢一億。馮緄固辭不受，讓功於應奉，推薦其爲司隸校尉。自己則上書乞休，但劉志不許。其實馮緄乞休的原因是他已得罪了監軍張敞。因索賄不得，宦官們已恨上了馮緄。
11月，京兆虎牙都尉宗謙因貪贓罪下獄論死。
11月，滇那羌攻打武威、張掖、酒泉三郡。
11月，太尉劉矩罷官，太常楊秉升任太尉。三年前，楊秉剛被判去左校勞改不久，就出現大旱，遇大赦楊秉就自由了。接着天上又出現日食，有人就趁機上書，勸劉志不要打壓楊秉太久，應立即讓他出來工作。
很快，劉志就同意楊秉復出。有關部門派了公車來，接楊秉回去上班。但楊秉沒上車，而是躺在牀上裝病，告訴來人“不好意思哪，我連牀都起不了，哪還能做官”