9年前，張魯、張修二人曾奉劉焉之命，襲殺漢中太守蘇固。但劉焉死後，張魯對暗懦的劉璋日益顯露出不臣之心。本年，他更是將張修殺害而並其衆。消息傳回CD，劉璋大怒，下令將張魯的母家親屬全部殺死。張魯便正式割據漢中郡，與劉璋爲敵。他以五斗米道教導組織百姓，自號“師君”前來學道者，初名“鬼卒”學道已成後，號“祭酒”讓這些祭酒們各領部衆，領衆多者爲治頭大祭酒。
劉璋則派龐羲前去討伐，兵敗後，劉璋又任命龐羲爲巴郡太守，駐守閬中縣以拒張魯。結果龐羲私自招募漢昌縣的賨族百姓爲兵，此事被人告發到劉璋耳中。劉璋對龐羲開始生疑。
當初，南陽郡及三輔地區的百姓因避戰亂而流亡益州的有數萬家，劉焉把他們全部召爲東州兵。劉焉死後，劉璋性寬柔，無威略。對東州兵侵暴益州本地居民的行爲不能禁止。於是益州士民聚在素得人心的趙韙周圍，開始反抗。蜀、廣漢、犍爲諸郡盡皆應之。趙韙還厚賂荊州劉表，與之連和。率兵數萬攻打劉璋。
201年3月，曹軍來到東平國的安民就糧。曹操想趁大敗袁紹之勢，揮兵南下討伐劉表。被荀彧勸止。4月，曹軍北上來到東郡東阿縣的黃河倉亭渡口，再次擊敗官渡戰敗後逃於此處的袁紹。袁紹率敗兵繼續北逃，重新攻定反叛的冀州諸郡縣。曹操則在9月返回許都。
隨後，曹操又親征劉備所在的汝南郡。龔都等黃巾軍被打散。劉備逃往荊州投靠劉表。劉表親自郊迎，以上賓之禮待之。撥給劉備兵馬，讓他屯駐在南陽郡新野縣。
曹操又派夏侯淵、張遼往東海郡討伐反叛的昌豨。數月不下，曹軍糧食將盡，準備退兵。張遼對夏侯淵道“昌豨最近有些反常表現，似在猶豫，不想力戰而想投降了。張遼願前往說降”張遼與昌豨單獨見面，極說曹公神武，德懷四方，先降者可受大賞。昌豨許降後，張遼又單身上三公山，去昌豨家見他的家人。最後使得昌豨歡歡喜喜的隨自己去見曹操投降。
本年，趙韙將劉璋圍困於CD。後因東州兵的力戰，趙韙兵敗，逃至巴郡郡治江州縣，被殺。
龐羲讓屬吏程祁去見其父、漢昌縣令程畿，索要賨兵。程畿道“我受牧恩，自當爲劉璋盡節。你是郡吏，也應爲劉璋效力。不義之事，寧死不爲”龐羲大怒，派人去對程畿道“你敢不聽我的，我要讓你全家受禍”程畿道“古有樂羊食子，並非無父子之情，只因大義所在。今天我程畿願學樂羊”此事被劉璋得知後，程畿被提拔爲江陽太守。
益州動亂的消息傳到許都，漢獻帝劉協便任命牛亶爲益州刺史，而徵劉璋入朝爲卿，但劉璋不至。
本年，張魯襲取巴郡，朝廷力不能徵，只能承認既定事實，遣使冊封張魯爲鎮民中郎將、漢寧太守。有百姓從地裏掘得一玉印，上獻給張魯。部下們便欲擁戴張魯爲漢寧王。但張魯聽從了功曹閻圃的勸諫，拒絕了稱王。
202年1月，曹操率軍來到自己的老家沛國譙縣，頒令“我自舉義兵以來，家鄉將士戰死無後者，可找親戚繼承。授以上田、耕牛，置學師以教之。立廟祭祀其先人”隨後，曹操又來到陳留郡浚儀縣，修治睢陽渠。遣使以太牢之禮祭祀前太尉橋玄。最後進軍官渡，準備與袁氏作最後決戰！
袁紹生有三子：袁譚、袁熙、袁尚。後妻劉氏喜愛小兒子袁尚，數度請袁紹立袁尚爲後嗣。於是袁紹不聽沮授的勸諫，在生前就有打算“令諸子各據一州，以觀其能“”讓長子袁譚出繼兄後，任青州刺史。中子袁熙爲幽州刺史，外甥高幹爲幷州刺史。幼子袁尚卻隨自己留在冀州。
辛評，郭圖附於袁譚，而與逄紀、審配不和。袁紹死後，本應是長子的袁譚繼立。但逄紀、審配深恐辛評、郭圖會由此得勢而加害自己，便假傳袁紹遺命，立袁尚爲嗣。袁譚聞知父親去世後，率兵從青州趕來，卻已晚了一步。袁譚自稱車騎將軍，出屯魏郡黎陽縣。袁尚只給了這大哥很少的兵，卻派了逄紀來做監軍。袁譚要求給自己增加一些兵馬，又被審配等人拒絕。袁譚大怒，便殺了逄紀。
9月，曹操渡過黃河，攻打袁譚。袁譚向袁尚求救，袁尚命審配留守鄴城，自己親率兵馬去助袁譚，與曹操相拒。兩軍連戰數次，袁譚、袁尚兄弟屢敗，退而固守。
同時，袁尚命河東太守郭援聯合高幹、南匈奴呼廚泉單于一起攻打河東郡，還遣使與馬騰等關中諸將聯繫，讓他們出兵牽制曹軍。
郭援一路上攻下不少城邑，直打到河東郡吏賈逵防守的絳縣城下。郭援率兵強攻。眼看絳城將被攻破，城中父老來見郭援，說只要不傷害賈逵大人，絳城願意投降。郭援答應後，便舉行受降儀式。郭援想讓賈逵做自己的部將，以兵劫之，賈逵不動。左右又逼着賈逵向郭援叩頭，被賈逵叱道“哪有國家長吏向賊叩頭”郭援大怒，欲將賈逵斬首。百姓聽說後紛紛登城而呼“負約殺我賢君，我等願與賢君同死”郭援也難犯衆
怒，於是下令將賈逵囚於上黨郡壺關縣的土窖中，蓋以車輪。賈逵對看守自己的人嘆道“這地方就沒有志士嗎？忍心讓我這樣一個義士如此而死”這話正被一個叫祝公道的人聽到，當晚他便將賈逵救出，且並沒留下自己的姓名。
曹操命司隸校尉鍾繇率兵攻打南匈奴單于所在的河東郡平陽縣。正在攻城之際，聽說馬騰率兵前來，鍾繇急忙派新豐縣令張既前去向馬騰勸說利害。最後，馬騰在傅幹的勸說下，決定棄袁向曹，派其子馬超率兵萬餘。前去與鍾繇相會。
鍾繇得到馬騰的西涼兵後，便在汾河邊紮營。待郭援大軍在汾河半渡之時，突然出兵大敗袁軍。郭援戰死，不過打掃戰場時卻沒發現其首級。後來是馬超部下的校尉龐德拿着郭援的首級來請功，卻沒想到鍾繇一見這首級就放聲大哭。龐德大惑不解。鍾繇道“其實，郭援是我的外甥，但他現在乃是國賊。理應加誅”呼廚泉單于在救兵斷絕的情況下選擇向鍾繇投降。
本年，劉表命劉備率軍北伐，一直打到南陽郡葉縣。曹操派夏侯惇、于禁、李典等將率兵來救。劉備燒屯後撤軍，夏侯惇不聽李典的勸告，讓李典留守而自己與于禁率兵去追。結果在博望縣中伏，大敗。最後由李典率兵救出，劉備也退兵新野（這一戰，在《三國演義》中被描寫成諸葛亮初出茅廬第一功“火燒博望”）