十餘日後，坂本龍馬、中岡慎太郎至，苦苦相勸：二君兄弟鬩牆，貽誤大事矣！旬月之內，幕府必起大軍，圍攻長州；長藩敗亡，薩藩焉能獨善！
西鄉隆盛幡然而悟，趕緊道：在下一時魯莽，尚望木戶兄海涵。宦海多浪，孤舟難行，尚望木戶兄鼎力相助。
木戶孝允道：西鄉兄客套，吾信口雌黃，罔顧吾藩存亡，罪應立誅！
坂本龍馬道：當今之勢，惟薩、長二藩訂立攻守同盟，方能抵禦幕府大軍。幕府一旦進軍長州，薩藩務必派遣兩千大軍直進京都，扼守要地，以固根本；無論長藩勝敗，薩藩務必良言奏請，爲長藩昭雪平反；若幕府攛掇土佐、一橋、會津、桑名等蠱惑朝廷，併力而來，薩藩亦要攜手長藩，周旋到底，以上諸款，西鄉君同意否？
西鄉隆盛道：薩長二藩攜手並進，決一死戰。誠若得天助力，成就大事，即便粉身碎骨，亦不足惜！
木戶孝允道：坂本、西鄉二君所念，皆爲吾長州計也；薩摩藩一無所獲，此甚不公也！吾藩忍辱負重，誓死一搏，以報諸君襄助之恩。
西鄉隆盛道：只因尊王倒幕，無數人橫死荒野，吉田松陰、久坂玄瑞、武市瑞山、有馬新七等前仆後繼，一往無前，慷慨赴死。吾等苟活至今，若尚有癡情念想，就讓無數亡人之志，實現於這薩長密約中！
薩長密約傳至江戶，幕府將軍德川家茂甚怒，旋以長州藩私自擴軍、擅購夷械、順而不恭之名，飭令前紀伊藩藩主德川茂承爲徵長先鋒總督，集兵十萬，先行討伐；家茂自領萬兵，親臨大坂督戰。
1866年6月5日，德川茂承兵分四路，合圍長州藩。
幕軍蒞臨，長州家主毛利敬親即令長州政務座木戶孝允、海軍興隆用掛高杉晉作、軍制總管大村益次郎、土佐藩士坂本龍馬等攜手迎戰。
木戶孝允道：幕兵十萬，四路分進，直逼大島口、芸州口、石州口、小倉口；吾軍兵寡，如何應對？
高杉晉作道：敵兵雖十萬餘，然乃三十二藩烏合，除幕府與紀州二軍裝備夷槍夷炮外，餘皆刀矛劍戟火繩槍，不足爲慮。吾軍兵寡，大島偏隅，兵家弗爭；暫舍其地，誘敵深入，擇機圍殲。伊藤博文、井上馨部偕巖國藩軍速至芸州口接仗紀州藩軍；大村益次郎部速至石州口，迎戰濱田藩軍。吾自領海軍於小倉口迎擊幕府海軍及小倉、熊本、久留米等九州諸藩，佑護關門海峽。
坂本龍馬道：若吾師勝海舟大人節制幕府海軍，吾等幾無勝算。
高杉晉作道：帳中籌劃終是淺，絕知此事要躬行。坂本君多慮，縱勝大人親至，吾亦促其折戟沉沙！
6月8日，幕府步隊、松山藩軍進佔大島，燒殺搶掠，無惡不作，大島百姓怨聲載道。
木戶孝允怒，厲飭高杉晉作收復失地。高杉晉作不敢怠慢，即令坂本龍馬暫督其軍，自與山縣有朋奇兵隊海陸並進，星夜突襲，奪回大島。
紀州藩藩主、徵長先鋒總督德川茂承穩住戰陣，親率紀州藩軍反撲，兩廂夷槍並放，勝負難分。
13日，大村益次郎攻擊石州口，津和野藩不戰而退；大村益次郎集中兵力，鏖戰兩日，擊潰濱田藩軍。
捷報頻傳，高杉晉作欣喜若狂，遂作詩曰：赫赫東藩八萬兵，襲來屯在浪華城；我曹快死果何日，笑待四鄰聞炮聲。
17日清晨，高杉晉作親率丙辰丸、癸亥丸、丙寅丸、庚申丸、乙丑丸五戰艦，偷越關門海峽，驟然炮轟小倉領，趁亂攻佔門司、田之浦。
幕府將軍德川家茂連接敗報，獨坐愁城，憂鬱生疾，一病不起，
將軍後見職一橋慶喜聞訊，星夜兼程，兩日時間，進抵大坂城，但見幕府將軍猶如秋蝶之黯然。
一橋慶喜兀自神傷，不覺垂淚。
德川家茂奄奄一息，道：吾，一事無成矣！吾死之後，由田安德川家龜之助殿下繼嗣大位；德川一家，拜託慶喜君了！
一橋慶喜道：啓稟將軍大人，慶喜必當竭盡所能，護佑德川一家！田安家龜之助殿下隸屬御二卿，繼嗣大位，甚合法理。然其年僅三歲，值此多事之秋，焉能擔當重任？
德川家茂道：如不能擔當，有勞一橋慶喜大人遴選英主。
1866年8月29日，幕府將軍德川家茂於大坂城撒手人寰，終年二十一歲。
政事總裁松平慶永急召衆幕官，道：田安龜之助殿下年方三歲，焉能日理萬機！公方大人溘然而逝，將軍後見職大人繼承大位，名正言順。
一橋慶喜道：公方大人已有遺託，吾安敢僭越！
松平慶永道：龜之助殿下能親臨戰地，運籌帷幄乎？
幕府老中松平康英道：眼下之局，惟天璋院大人可解，吾即回返江戶，懇請天璋院大人明斷。
幕府將軍英年早逝，天璋院自是哀怨悲悽，聞聽幕府老中來意，厲喝道：務必遵守公方大人之遺願！
松平康英道：啓稟天璋院大人，與長州之戰事，已至生死存亡之地步；龜之助殿下年幼，非一橋慶喜大人不能解此危局，懇請天璋院大人以國事爲重。
天璋院道：生死存亡？只是與長州一藩爭鬥，吾德川幕府已經衰落到如此地步矣！
松平康英道：啓稟天璋院大人，衆藩皆不思戰，屬下親眼所見；若無力挽狂瀾之士支撐此局，幕府危殆！
天璋院道：既如此，慶喜殿下之後之將軍人選，非龜之助殿下莫屬。
雖得天璋院允准，一橋慶喜亦是堅辭不就。
松平慶永道：將軍大人驟逝，軍心動盪，戰局焦灼，似有潰敗之象，懇請慶喜大人以國事爲重。
一橋慶喜道：戎事倥傯，身不由己，吾即以將軍後見職之銜，暫章權柄，只待諸大人擇決新主。