劉莊即位時又安排大臣班超出使西域，重新和西域人聯絡感情，並且在當地建立了指揮中心（都護府）。
班超是班彪的兒子，班固的兄弟。班彪離開隗囂後跟竇融在一起，後來漢光武請他做文官整理歷史。他死了以後，漢明帝叫他的兒子班固做蘭臺令史，編輯歷史書籍。班超跟着哥哥做抄寫工作。沒多久也做了蘭臺令史。哥兒倆都像他們的父親那樣很有學問，可是性情不一樣。班固喜歡研究九流百家的學說，專心致志地編寫歷史。班超不願意老是趴在案頭上寫東西，眼看匈奴和西域不斷地侵犯邊疆。他就扔了筆桿氣憤地說：“大丈夫應當像傅介子、張騫那樣到塞外去立功，怎麼能老是悶在書齋裏寫文章呢？”於是他就去投軍了。
那時候顯親侯竇固（竇融的侄子，漢光武的女婿）執掌兵權。爲了抵抗匈奴，他曾經出過幾次兵。他想採用漢武帝的辦法，先聯絡西域斬斷匈奴的右胳膊，再去對付匈奴。公元74年，他派班超爲使者去通西域。班超帶着隨從的人和禮物到了鄯善。鄯善王雖然歸附匈奴，向匈奴納稅、進貢，可匈奴還要勒索財物，他也不大滿意。漢朝幾十年來顧不到西域，他便勉強聽着匈奴的命令。這次漢朝又派使者來，他願意脫離匈奴結交漢朝。班超住了幾天，正打算再往別的國家去，忽然覺得鄯善王對待他們不像前幾天那麼殷勤，供給他們的酒食也不那麼豐富。班超起了疑心，覺得這裏面有鬼。
他跟隨從的人員說：“鄯善王對待咱們跟前幾天不一樣。你們看得出來嗎？”他們說：“我們也覺得有點兩樣，可是不知道爲什麼。”班超說：“我想一定是因爲匈奴的使者到了。鄯善王怕得罪匈奴才故意對咱們冷淡。”話雖如此，但終究是一種推想。剛巧鄯善王的手下人送酒食來。班超裝作挺有把握地問他：“匈奴的使者來了幾天了？住在什麼地方？”鄯善王原來瞞着班超，正跟匈奴的使者打着交道，那個手下人給班超這麼一詐，還以爲他早已知道了，就老老實實地說：“來了三天了。他們住的地方離這兒有三十里地。”班超把那個人扣留起來，不讓他去透露風聲。他召集隨從的三十六個人一起喝起酒來。
大夥兒正在興高采烈的時候，班超站起來對他們說：“你們跟我來西域原來是爲了立功，沒想到匈奴的使者到這兒才幾天，鄯善王就對咱們不客氣了。要是他把咱們抓起來送給匈奴，咱們連屍骨都不能還鄉了。大夥兒看怎麼辦？”他們說：“我們逃也逃不了啦，是死是活全聽您的！”班超說：“不入虎穴焉得虎子？現在只有一個辦法：趁着黑夜到匈奴的帳篷周圍，一面放火一面進攻。他們不知道咱們有多少兵馬一定着慌。只要殺了匈奴的使者，鄯善王膽就大了。大丈夫立大功稱英雄，在此一舉了。”大夥兒都說：“好！就這麼拼一拼吧！”
一切都準備好。到了半夜裏，班超率領三十六個壯士向匈奴的帳篷偷襲過去。那天晚上正趕上颳大風。班超吩咐十個壯士拿着鼓躲在匈奴的帳篷後面，二十個壯士埋伏在帳篷前面，自己跟其餘的六個人順着風向放火。火一燒起來，十個人同時擂鼓、吶喊，其餘的人大喊大叫地殺進帳篷裏去。匈奴人從夢裏嚇醒，急得走投無路。班超和壯士們殺了匈奴的使者和三十多個隨。他們割下使者的頭跑到外邊，立刻把所有的帳篷都燒了。那些沒逃出來的匈奴兵有給燒死的，有逃了的。班超他們回到自己的營裏，天剛剛發白。
班超回去向竇固報告聯絡鄯善的經過。竇固高興地向漢明帝奏明班超的功勞。漢明帝再派班超去通於闐，叫他多帶些兵馬去。班超說：“于闐地方大，路又遠。宣揚威德不在人多，主要是幫助當地的人民抵抗匈奴。要是出了岔子，就是多帶幾千個士兵去也不頂事，還不如仍舊帶着原來的三十六個壯士去。只要隨機應變也就夠了。”漢明帝覺得既然派他到西域去宣揚威德，就叫他多帶些禮物去。
班超帶着原班人馬，走了好多日子纔到了于闐。于闐王知道班超的厲害，只好接見他們。可是于闐王接見班超的時候並不怎麼熱心，班超要他脫離匈奴聯絡漢朝。他也知道老百姓一向反對匈奴的侵略，可他仗着匈奴可以壓制自己的百姓，匈奴對他也沒有什麼大害處，因此一時決定不下。他叫巫人去向大神請示。巫人就作起法來，他假裝大神開口說：“你爲什麼要去結交漢朝？漢朝使者的那匹馬倒還不錯，可以拿來祭我。”于闐王就派人向班超請求把那匹馬送給他。班超知道那個巫人在搗鬼，就說：“可以。叫巫人親自來取。”巫人得意揚揚地到了班超那兒，班超也不跟他說話，拔出刀來就把他殺了。他提着巫人的腦袋去見於闐王，對他說：“這個人頭就跟匈奴使者的人頭一樣。你要是再勾結匈奴，這人頭就是個榜樣。你怎麼不去打聽打聽鄯善王是怎麼送他兒子到漢朝去的？”
于闐王瞧見那個人頭後就已經愣住了，再給班超這麼一說更是軟了半截。他說：“願意歸向漢朝。”於是就暗裏發兵殺了匈奴的將官，把他的人頭獻給班超，班超這才把隨身帶來的禮物送給於闐王和他手下的大官。他們得到金、銀、綢緞和布帛後都很高興。于闐王也像鄯善王那樣派他的兒子到漢朝去做抵押。
于闐、鄯善是南路主要的國家。他們結交了漢朝，別的國家大多也都跟着過來了。北面的龜茲和疏勒還站在匈奴那一邊，因爲龜茲王是匈奴立的，他仗着匈奴的威力殺了疏勒王，立龜茲人兜題爲疏勒王。班超斷定疏勒人不會甘心讓別國的人做他們的王。於是派田慮到疏勒去，告訴他們怎麼對付兜題。
田慮帶着十幾個壯士到了疏勒，勸兜題結交漢朝。兜題不敢得罪漢朝的使者，可是也不願意結交漢朝。田慮見兜題左右只有幾個衛士，就出來吩咐十幾個壯士衝進帳篷，拖倒兜題把他綁上。班超料到疏勒人不會幫助兜題的，果然那幾個衛士都逃散了。田慮把兜題拖到外邊，班超正好趕到。他對疏勒的官員和老百姓說：“龜茲殺了你們的國王，你們怎麼不替他報仇，反倒投降敵人呢？”他們說：“我們沒有力量，自己正恨着自己吶。”班超說：“我是漢朝的使者，願意幫你們主持公道。你們可以立自己的國王。”他們就立原來的王子爲國王，還要求班超把兜題處死。班超說：“殺了他有什麼用呢？不如把他放回去，好叫龜茲知道漢天子是不願意隨便殺人的。”